Aspects médicaux et cliniques essentiels de la maladie de Niemann Pick

Restez au courant

Retrouvez les dernières vidéos et articles archivés de Association Française Niemann Pick dans notre base de données média. Vous retrouverez l'ensemble des publications et rapports depuis la création de notre organisation en 2000, jusqu'à ce jour. Ci-dessous vous pourrez lire certains de nos articles publiés, afin de mieux comprendre le travail que nous réalisons.

 

Aspects essentiels de la maladie de Niemann Pick:

Le terme maladie de Niemann-Pick désigne un groupe de maladies: type A, type B et type C, dont le dénominateur commun est constitué par une fonctionnalité modifiée génétiquement des structures protéiques lysosomales.


La conséquence de cette modification génétiquement déterminée est l’accumulation d’une famille particulière de lipides, les sphingolipides.

Nous distinguons trois formes de la maladie de Niemann-Pick: le type A, le type B et le type C. Dans la Classification internationale des maladies (CIM-10) de l'Organisation mondiale de la santé, cette pathologie porte le code E75.24 avec le code suivant: références relatives aux types individuels (.240 type A; .241 type B; .242 type C). Rappelons enfin que la maladie susmentionnée fait partie du vaste chapitre des troubles de stockage lysosomal (LSD, acronyme anglais de Lysosomal Storage Storage) qui comprend plusieurs maladies métaboliques héréditaires causées par la déficience de l’une des diverses fonctions lysosomales.


1. Maladie de Niemann-Pick des types A et B:


Nous pouvons considérer le type A et le type B de la maladie de Niemann Pick comme les extrêmes d'un continuum pathologique caractérisé par la même altération génétique transmise avec une modalité autosomique récessive. Dans les deux types, le gène SMPD1 ( sphingomyéline phosphodiesterase 1 ) est impliqué, situé dans le bras court du chromosome 11 (locus 11p15.4).

Plus d'une centaine de mutations ont été rapportées dans la littérature: ponctuelles (non-sens, mauvais sens), petites délétions, modifications d' épissure 5,8,10 .

Ce gène code pour une enzyme: la sphingomyélinase acide (ASM)) qui préside à la dégradation de la sphingomyéline (en céramide et en phosphorylcholine). L’échec ou le dysfonctionnement de cette enzyme entraînera naturellement une modification du métabolisme de la sphingomyéline qui s’accumulera avec la sphingomyéline et d’autres glycosphingolipides dans différents éléments cellulaires: phagocytes, neurones 1 . Comme mentionné précédemment, différentes variations en termes de symptomatologie clinique et de progression de la maladie ont été documentées (parfois définies de manière plus détaillée par déficit en NP, type A et en MP de type B).

Épidémiologie - La maladie est panetnic. L'incidence de la maladie de Niemann Pick de type A et B dans la population générale rapportée dans la littérature varie de 1: 100 000 à 1: 264 000. Dans le type A, l'incidence est plus élevée dans la population juive ashkénaze, tandis que dans le type B, les taux d'incidence sont plus élevés dans les populations d'Afrique du Nord, de Turquie et des pays arabes.


2. Maladie de Niemann-Pick de type C:

Dans ce cas, le défaut déterminé génétiquement peut affecter deux gènes différents: NPC1 et NPC2, situés respectivement sur le chromosome 18 (locus 18q11-q12) et 14 (locus14q24.3). Les gènes ci-dessus codent le premier pour une glycoprotéine lysosomale transmembranaire et le dernier pour une protéine de faible poids moléculaire intralisosomal. Ces protéines interviennent séquentiellement dans le transport correct du cholestérol non estérifié à l'intérieur de la cellule, compartiment endosome / lysosome tardif. L'atteinte du gène NPC1 est la plus fréquente (environ 95% des cas), alors que celle du gène NPC2 est beaucoup moins fréquente (environ 5% des cas).

Épidémiologie - Maladie panéthique avec quelques grappes d'importance épidémiologique, décrites dans la littérature, dans la région de la Nouvelle-Écosse au Canada, dans la population hispanique du Colorado et du Nouveau-Mexique. l'incidence estimée est d'environ 1/92 000 pour NPC1 et de 1/2858,998 pour NPC223. Un fait important à présent évident est que la NP-C ne devrait plus être considérée comme une maladie pédiatrique exclusive, mais plutôt comme une maladie qui touche également la population adulte avec un taux d’incidence probablement beaucoup plus élevé.

Environ 300 mutations du gène NPC1 ont été décrites: la mutation p.I1061T est la plus fréquente en France et au Royaume-Uni, ainsi que dans le groupe hispano-américain. P.1007A est souvent présent en Europe, alors que la mutation p. G992W caractérise le génotype des patients de la Nouvelle-Écosse en ce qui concerne le gène NPC2, le plus souvent une mutation insensée E20X.

3. Comment la maladie de Niemann-Pick est transmise:

La transmission de cette maladie génétique, pour les trois types, se produit d'une manière définie comme autosomique récessive . Cela indique que la maladie, pour se manifester, nécessite la mutation des deux copies du gène (allèles).
Les parents (hétérozygotes définis génétiquement) ne présentent généralement qu'une mutation et ne présentent pas d'expression clinique de la maladie: ce sont les porteurs dits sains.
Deux parents hétérozygotes ont 25% de chances d'avoir un enfant atteint de la maladie et les deux sexes peuvent être également affectés.

Un conseil génétique avant la grossesse est recommandé dans les groupes ethniques à risque et chez ceux qui sont plus ou moins directement familiarisés avec cette maladie (un membre de la famille touché par Niemann-Pick).

4. Clinique (signes et symptômes)
de la maladie de Niemann Pick:

La maladie de Niemann Pick de type A (forme à implication neurologique) se caractérise par un début précoce, à l'ère néonatale. Le tableau clinique est constitué par l’atteinte viscérale initiale (hépatosplénomégalie) avec arrêt du développement psychomoteur normal, perte progressive du tonus musculaire pour atteindre une hypotonie franche, détérioration de plus en plus évidente 3 , l’examen du fundus oculi témoigne de la présence d’un tache rouge de cerise dans la région maculaire chez un pourcentage élevé de patients. Le exitus, souvent dû à une défaillance respiratoire, survient dans les premières années de la vie .

Les symptômes :

•    Jaunisse persistante (teint jaunâtre de la peau)

•    Augmentation du volume abdominal due à une hépatosplénomégalie (hypertrophie du foie et de la rate)

•    Déficit en poids de l'État (retard de croissance)

•    Atteinte neurologique avec hypotonie musculaire, altération du développement neuromoteur, dysphagie (peu d'interaction avec le milieu ambiant, difficulté à avaler)

•    Atteinte pulmonaire: maladies interstitielles, infections respiratoires

Maladie de Niemann Pick de type B

définie comme une forme non neuropathique, présente une évolution chronique, composée d'hépatosplénomégalie, de retard / perturbation de la croissance staturale, d'atteinte pulmonaire: types de tests de la fonction respiratoires restrictifs, de phénomènes infectieux récurrents . Des anomalies de la chimie du sang ont également été documentées, telles que thrombocytopénie, leucopénie, symptômes osseux douloureux, ostéopénies caractéristiques cliniques intermédiaires comparées aux types A et B susmentionnés ont été décrits dans la littérature. Le tableau clinique est composé de:

•    hépatosplénomégalie, dans certains cas, une atteinte hépatique peut évoluer en cirrhose (hypertrophie du foie et de la rate)

•    Atteinte pulmonaire, avec une plus grande prédisposition aux phénomènes infectieux, difficultés respiratoires (respiration sifflante, fièvre, toux) avec maturation retardée du squelette. Moins fréquente, comparée au type A, est la découverte de la tache rouge cerise dans la région maculaire 7 .

La maladie de Niemann Pick du type C peut survenir à tout âge et il existe généralement une corrélation entre l'âge d'apparition et la gravité de la maladie: la précocité de l'apparition des symptômes cliniques est en fait associée à une progression plus rapide. À cet égard, les formes suivantes ont été distinguées et définies:

  • périnatale: avant 3 mois

  • néonatale précoce ou infantile:

entre 3 mois et 2 ans

  • Enfant pédiatrique ou tardif: entre 2 et 6 ans

  • jeunesse: entre 6 et 15 ans

  • adolescent-adulte:après 15 ans

La présentation neuroviscérale de NP-C est typique de l'âge pédiatrique avec une atteinte initiale des organes hypocondriaques avec hépatomégalie, une splénomégalie ou une découverte d'ictère cholestatique, suivie de différents signes et symptômes d'atteinte neurologique sur la base d'une latence variable à l’âge de survenue: retard ou régression du développement psychomoteur, ataxie, difficultés d’apprentissage, apparition de convulsions, cataplexie gélatine (perte soudaine et généralisée du tonus musculaire due à de fortes émotions), paralysie des mouvements oculaires verticales paralysies supranucléaires de la saccade verticale VSSP la forme néonatale est celle dont la progression est plus sévère et plus rapide et, par conséquent, de mauvais pronostic.

Cependant, à l'apparition de l'adolescence / de l'âge adulte, il y a une implication subclinique de parenchymes hépatiques et spléniques qui apparaît assez fréquemment comme un résultat occasionnel au cours d'une échographie réalisée pour d'autres raisons. En ce qui concerne les symptômes neurologiques, il peut s’agir de l’expression d’une atteinte corticale ou sous-corticale: l’ataxie, due essentiellement à une atteinte cérébelleuse, est un signe de constatation fréquente chez les patients NP-C, un trouble de la mémoire, une perturbation. des fonctions cognitives sont un autre aspect fréquent chez ce type de patient. En outre, l'apparition éminemment psychiatrique n'est pas rare et les symptômes psychiatriques peuvent être la seule manifestation pendant une longue période 14,15, 21 . L'attention est attirée sur l'importance d'un examen attentif de la fonction oculomotrice, en gardant à l'esprit que le mouvement lent du suivi est conservé chez les patients atteints de NP-C, tandis que la saccade volontaire verticale est la première à être touchée et nécessite par conséquent une évaluation fonctionnelle scrupuleuse afin de: intercepter rapidement ce signe très suggestif 16.20 Les patients atteints de Niemann-Pick peuvent donc être dissimulés au sein de groupes cliniques plus vastes 12 pour lesquels les recommandations récentes considèrent les groupes cliniques à risque. En fait, les principaux symptômes / niches cliniques ont été identifiés, en présence de laquelle NP-C doit toujours être prise en compte dans la voie du diagnostic différentiel 18 . La suspicion trouve un appui supplémentaire si les signes précités sont associés à d'autres éléments symptomatiques spécifiques.

Les signes et symptômes qui composent le tableau clinique sont:

  • Jaunisse prolongée à la naissance ou immédiatement après (teint jaunâtre de la peau)

  • Hépatosplénomégalie (augmentation du volume du foie et de la rate)

  • Cataplexie (perte soudaine de tonus musculaire au cours d'une émotion forte)

  • Paralysie verticale du regard (incapacité à regarder en haut ou en bas)

  • Difficultés d'apprentissage avec des résultats scolaires négatifs (sans cause apparente)

  • Ataxie (perte progressive de coordination musculaire)

  • Dystonie (spasmes musculaires involontaires)

  • Dysarthrie (difficulté à parler correctement)

  • Déficience cognitive mineure (difficulté à se rappeler des choses et à maintenir son attention)

  • Troubles mentaux

Deux symptômes, lorsqu'ils sont présents, sont fortement indicatifs du NPC :

la cataplexie et la paralysie verticale du regard. Cependant, il faut considérer que ces symptômes ne constituent généralement pas l'apparition clinique de la maladie et sont parfois diagnostiqués ou mal interprétés (la cataplexie est considérée comme l'expression d'un trouble épileptique). À cet égard, il convient de rappeler que, compte tenu de la rareté de la maladie et du partage de symptômes et de signes différents avec d’autres pathologies plus fréquentes, le processus de diagnostic exige une grande rigueur méthodologique, associée à la connaissance de cette maladie métabolique grave. Les erreurs de diagnostic les plus courantes, rapportées dans la littérature scientifique, sont les suivantes: à l'âge scolaire, diagnostic du trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH), trouble de l'apprentissage, retard cognitif à l'âge adulte, diagnostic de la maladie d'Alzheimer à la phase initiale, la schizophrénie, un trouble paranoïaque.

5. Diagnostic précoce:

Maladie de Niemann-Pick du types A et B: le titrage de l'activité enzymatique (ASM) sur les lymphocytes du sang périphérique ou sur la culture de fibroblastes cutanés constitue la procédure standard dans le diagnostic 2,9 . La méthode de classification génétique par séquençage du gène SPMD1 est habituellement utilisée dans le deuxième cas.

Maladie de Niemann-Pick du type C :

La maladie de Niemann Pick du type C'a fait l'objet d'importantes nouveautés en ce qui concerne la phase de dépistage et la définition du diagnostic final. En fait, la suspicion clinique de NP-C peut maintenant être évaluée de manière extrêmement simple et fiable via une carte de risque. L'indice de suspicion (disponible gratuitement sur www.npc-si.com et via une application pour smartphone) relie les signes et symptômes des trois principales catégories qui constituent le phénotype clinique du NP-C: atteinte viscérale, neurologique et psychiatrique, à laquelle avec quelques données d’histoire familiale 13 . Sur la base du score obtenu, chaque patient est stratifié selon le risque: en présence d'un risque modéré de NP-C, il est conseillé de contacter le centre expert pour une évaluation du cas clinique, tandis qu'en cas de forte suspicion, l'envoi du patient dans un centre de référence pour confirmation du diagnostic, il est impératif. L’indice de suspicion comprend deux versions, l’une pour la population infantile / adulte et l’autre pour la population néonatale / pédiatrique (0 à 4 ans).

Une autre innovation importante concerne les biomarqueurs du NP-C. Les oxystérols: cholestane-3ß, 5α, 6ß-triol (C-triol) et 7-cétocolestérol (7-KC), dont le titrage se produit au moyen d’un prélèvement sanguin, sont élevés chez les patients NP-C présentant une sensibilité et une spécificité plus élevées. de C-triol. La lysosphingomie lin 509, qui peut être quantifiée à l'aide d'un échantillon de point de sang séché (DBS), est également élevée chez ces patients.
Évaluation génétique: les méthodes de séquençage, qui constituent le premier niveau d’investigation, permettent souvent de documenter la présence de deux mutations pathogéniques sur les deux allèles, confirmant ainsi la suspicion clinique de la maladie à NP-C. Des investigations de génétique moléculaire de second niveau seront nécessaires dans tous les cas pour lesquels les méthodes de premier niveau n’ont pas permis de définir clairement le diagnostic.
Cependant, les nouvelles recommandations montrent qu'un caractère positif des biomarqueurs associé à d'autres éléments indicateurs de NP-C (par exemple, un tableau clinique extrêmement suggestif) permettra de poser le diagnostic de la maladie même en l'absence de détection de la double mutation.

Enfin, l' investigation génétique , à travers différentes méthodologies, permet d'identifier la mutation responsable de la maladie.

6. Thérapies:

Niemann Pick types A et B : de manière similaire à d'autres maladies à stockage lysosomal (par exemple la maladie de Gaucher), des études préliminaires ont été menées et un essai clinique de phase 2/3 est en cours pour évaluer l'efficacité du traitement de substitution par enzyme recombinant (rhASM) ( www.clinicaltrials.gov )

Niemann Pick type C : à l'heure actuelle, un seul médicament est indiqué,

Miglustat (nom commercial Zavesca®) pour le traitement des manifestations neurologiques progressives chez l'adulte et chez l'enfant.

72 Rue Royale, 59800 Lille , FRANCE

0652 45 14 30

©2019 by Association Française Niemann Pick. Proudly created with Wix.com